Por Ana Trafton
Utilizando un tipo de inteligencia artificial conocido como aprendizaje profundo, los investigadores del MIT han descubierto una clase de compuestos que pueden matar una bacteria resistente a los medicamentos que causa más de 10.000 muertes en Estados Unidos cada año.
En un estudio que aparece hoy en Nature, los investigadores demostraron que estos compuestos podrían matar Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de ratón de infección por MRSA. Los compuestos también muestran una toxicidad muy baja contra las células humanas, lo que los convierte en candidatos a fármacos especialmente buenos.
Una innovación clave del nuevo estudio es que los investigadores también pudieron descubrir qué tipo de información estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia de los antibióticos. Este conocimiento podría ayudar a los investigadores a diseñar fármacos adicionales que podrían funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.
Felix Wong, postdoctorado en IMES y el Broad Institute del MIT y Harvard, y Erica Zheng, ex estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard que fue asesorada por Collins, son los autores principales del estudio, que forma parte del Proyecto Antibióticos-IA en el MIT. La misión de este proyecto, liderado por Collins, es descubrir nuevas clases de antibióticos contra siete tipos de bacterias mortales, a lo largo de siete años.
MRSA, que infecta a más de 80.000 personas en los Estados Unidos cada año, a menudo causa infecciones de la piel o neumonía. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal.
En los últimos años, Collins y sus colegas de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han comenzado a utilizar el aprendizaje profundo para intentar encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha dado como resultado medicamentos potenciales contra Acinetobacter baumannii, una bacteria que se encuentra a menudo en los hospitales, y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos.
Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas con la actividad antimicrobiana. Luego, estos modelos examinan millones de otros compuestos, generando predicciones sobre cuáles pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.
Este tipo de búsquedas han resultado fructíferas, pero una limitación de este enfoque es que los modelos son “cajas negras”, lo que significa que no hay forma de saber en qué características basó el modelo sus predicciones. Si los científicos supieran cómo los modelos hacían sus predicciones, les resultaría más fácil identificar o diseñar antibióticos adicionales.
Primero, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo utilizando conjuntos de datos sustancialmente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para determinar la actividad antibiótica contra MRSA y luego alimentaron estos datos, además de información sobre las estructuras químicas de los compuestos, en el modelo.
Para descubrir cómo el modelo hacía sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como búsqueda de árbol de Monte Carlo, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite que el modelo genere no sólo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de qué subestructuras de la molécula probablemente representen esa actividad.
Para reducir aún más el grupo de fármacos candidatos, los investigadores entrenaron tres modelos de aprendizaje profundo adicionales para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Al combinar esta información con las predicciones de la actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podrían matar los microbios y al mismo tiempo tener efectos adversos mínimos en el cuerpo humano.
Utilizando esta colección de modelos, los investigadores examinaron alrededor de 12 millones de compuestos, todos los cuales están disponibles comercialmente. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, según las subestructuras químicas dentro de las moléculas, que se predijo que serían activos contra MRSA.
Los investigadores compraron alrededor de 280 compuestos y los probaron contra MRSA cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permitió identificar dos, de la misma clase, que parecían ser candidatos a antibióticos muy prometedores. En pruebas en dos modelos de ratón, uno de infección cutánea por MRSA y otro de infección sistémica por MRSA, cada uno de esos compuestos redujo la población de MRSA en un factor de 10.
Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar las bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares críticas, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico de las bacterias gramnegativas (bacterias con paredes celulares delgadas). MRSA es una bacteria Gram positiva, con paredes celulares más gruesas.
Los investigadores compartieron sus hallazgos con Phare Bio, una organización sin fines de lucro iniciada por Collins y otros como parte del Proyecto Antibióticos-AI. La organización sin fines de lucro ahora planea realizar un análisis más detallado de las propiedades químicas y el posible uso clínico de estos compuestos. Mientras tanto, el laboratorio de Collins está trabajando en el diseño de candidatos a fármacos adicionales basados en los hallazgos del nuevo estudio, además de utilizar los modelos para buscar compuestos que puedan matar otros tipos de bacterias.
