Por Anne Trafton
Ingenieros del MIT han desarrollado una nueva forma de amplificar la respuesta de las células T a las vacunas de ARNm, un avance que podría conducir a vacunas contra el cáncer mucho más potentes y a una mayor protección contra las enfermedades infecciosas.
La mayoría de las vacunas generan anticuerpos y linfocitos T que pueden atacar el antígeno vacunal activando las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas. En este estudio, los investigadores potenciaron la respuesta de los linfocitos T con un nuevo tipo de adyuvante vacunal (un material que estimula el sistema inmunitario). Este nuevo adyuvante consiste en moléculas de ARNm que codifican genes que activan las vías de señalización inmunitaria y promueven una respuesta de linfocitos T intensificada.
En estudios realizados en ratones, este adyuvante codificado por ARNm permitió que el sistema inmunitario erradicara por completo la mayoría de los tumores, ya sea por sí solo o administrado junto con un antígeno tumoral. El adyuvante también potenció la respuesta de las células T a las vacunas contra la gripe y la COVID-19.
Daniel Anderson, profesor del Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer y del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT, y Christopher Garris, profesor adjunto de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital General de Massachusetts, son los autores principales del estudio, que se publica hoy en Nature Biotechnology. Los autores principales del artículo son Akash Gupta, antiguo investigador del Instituto Koch y actualmente profesor adjunto de la Universidad de Houston; Kaelan Reed, estudiante de posgrado del MIT; y Riddha Das, investigadora asociada de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital General de Massachusetts. Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch del MIT, y Ralph Weissleder, profesor de radiología y biología de sistemas del Hospital General de Massachusetts y de la Facultad de Medicina de Harvard, también figuran como autores.
Vacunas más potentes
Las vacunas que estimulan el sistema inmunitario para atacar los tumores han demostrado ser prometedoras en ensayos clínicos, y algunas han sido aprobadas por la FDA para ciertos tipos de cáncer. En algunos pacientes, estas vacunas generan una respuesta fuerte, pero en otros, una respuesta débil no logra eliminar las células cancerosas.
El equipo del MIT-MGH buscaba una manera de potenciar esas respuestas inmunitarias. Una forma de lograrlo es administrar moléculas inmunoestimulantes llamadas citoquinas junto con una vacuna. Sin embargo, las citoquinas pueden sobreestimular el sistema inmunitario, lo que puede provocar efectos secundarios graves.
Como alternativa, los investigadores decidieron administrar cadenas de ARNm que codifican dos genes, IRF8 y NIK, los cuales participan en la presentación de antígenos y pueden activar las células inmunitarias.
NIK es una enzima que activa una vía de señalización implicada en la inmunidad y la inflamación, mientras que IRF8 es un factor de transcripción que ayuda a programar las células dendríticas, en particular un subconjunto llamado cDC1, que son especialmente eficaces para activar las células T. Estas células presentadoras de antígenos pueden digerir antígenos extraños y presentarlos a las células T, estimulándolas para que generen una respuesta inmunitaria contra el antígeno.
Los investigadores encapsularon el ARNm en nanopartículas lipídicas similares a las utilizadas para administrar las vacunas de ARNm contra la COVID-19, pero con una composición química diferente que favorece su llegada al bazo tras ser inyectadas por vía intravenosa.
Dentro del bazo, las partículas se encuentran con células presentadoras de antígenos, incluidas las células dendríticas. En 24 horas, estas células comienzan a expresar IRF8 y NIK, y ambas vías contribuyen a que las células dendríticas maduren y se activen para preparar una respuesta antitumoral.
En un lapso de unos días a una semana, la población de linfocitos T se expande. Estos linfocitos T, junto con otras células inmunitarias como las células asesinas naturales (NK), pueden entonces reconocer y atacar los tumores.
Células T más fuertes
Los investigadores probaron los ARNm de remodelación inmunitaria en varios modelos de cáncer en ratones, incluyendo cáncer de vejiga agresivo, carcinoma de colon, melanoma y cáncer de pulmón metastásico. En casi todos estos ratones, el ARNm inyectado estimuló una fuerte respuesta de células T que ralentizó significativamente el crecimiento tumoral y, en muchos casos, erradicó por completo los tumores. Esto ocurrió incluso cuando los ratones no recibieron una vacuna contra un antígeno tumoral específico. Cuando sí la recibieron, la respuesta fue aún más intensa.
El adyuvante de ARNm también mejoró la respuesta inmunitaria a los fármacos de inmunoterapia denominados inhibidores de puntos de control. Estos fármacos, que actúan eliminando un freno que las células tumorales ejercen sobre las células T, están aprobados por la FDA para tratar varios tipos de cáncer. Si bien no son eficaces para todos los pacientes, los investigadores afirman que combinarlos con el adyuvante de la vacuna de ARNm podría aumentar su eficacia.
Los investigadores también exploraron si su nuevo adyuvante podría potenciar la respuesta inmunitaria a la vacunación contra infecciones virales. Al administrar las partículas de ARNm junto con las vacunas contra la COVID-19 o la gripe, observaron que la vacuna generaba una respuesta de células T entre 10 y 15 veces mayor en los ratones.
Los investigadores planean ahora probar este método en modelos animales adicionales, con la esperanza de desarrollarlo para su uso tanto en el cáncer como en las enfermedades infecciosas.
