Por Bendta Schroeder
Las vacunas terapéuticas contra el cáncer son una estrategia atractiva para el tratamiento de tumores malignos. En teoría, cuando a un paciente se le inyectan antígenos peptídicos (fragmentos de proteínas mutantes expresadas únicamente por células tumorales), las células T aprenden a reconocer y atacar las células cancerosas que expresan la proteína correspondiente. Al enseñar al propio sistema inmunológico del paciente a atacar las células cancerosas, lo ideal sería que estas vacunas no sólo eliminarían los tumores, sino que también evitarían que reaparecieran.
En la práctica, sin embargo, no se han materializado vacunas eficaces contra el cáncer, a pesar de décadas de investigación.
Es posible que ahora haya nuevas esperanzas en el horizonte. Una vacuna basada en un enfoque novedoso desarrollado por Darrell Irvine, (profesor de los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT) y sus colegas en el MIT, y perfeccionado por investigadores de Elicio Therapeutics, una filial del MIT que Irvine fundó para traducir experimentos en tratamientos, está mostrando resultados prometedores en ensayos clínicos, incluidos datos de la Fase 1 que sugieren la vacuna. podría servir como una opción viable para el tratamiento del cáncer de páncreas y otros cánceres.
Cuando Haipeng Liu se unió al laboratorio de Irvine como postdoctorado hace casi 15 años, quería profundizar en el problema de por qué las vacunas contra el cáncer no han cumplido su promesa. Descubrió que una razón importante por la que las vacunas peptídicas contra el cáncer y otras enfermedades tienden a no provocar una respuesta inmune fuerte es porque no viajan en cantidades suficientes a los ganglios linfáticos, donde se concentran las poblaciones de células T enseñables. Sabía que los intentos de dirigir los péptidos a los ganglios linfáticos habían sido imprecisos: incluso cuando se administraban con nanopartículas o se adherían a anticuerpos para las células inmunes linfáticas, demasiados péptidos de la vacuna eran absorbidos por las células equivocadas de los tejidos o ni siquiera llegaban a los ganglios linfáticos.
Pero Liu, ahora profesor asociado de ingeniería química y ciencia de materiales en la Universidad Estatal de Wayne, también tenía una pregunta simple y sin respuesta: si los péptidos de la vacuna no llegaron a los ganglios linfáticos, ¿adónde fueron?
En la búsqueda de una respuesta, Liu y sus colegas del Irvine Lab harían descubrimientos cruciales para transportar péptidos a los ganglios linfáticos y desarrollar una vacuna que provocara respuestas inmunes sorprendentemente fuertes en ratones. Esa vacuna, ahora en manos de Elicio Therapeutics, Inc., empresa derivada de Irvine Lab, ha producido resultados clínicos iniciales que muestran una respuesta inmune igualmente fuerte en pacientes humanos.
Liu comenzó probando vacunas peptídicas en modelos de ratón y descubrió que los péptidos inyectados en la piel o el músculo generalmente se filtran rápidamente al torrente sanguíneo, donde se diluyen y degradan en lugar de viajar a los ganglios linfáticos. Intentó aumentar el volumen y proteger la vacuna peptídica encerrándola dentro de una nanopartícula micelar. Este tipo de nanopartícula está compuesto por moléculas «anfifílicas», con cabezas hidrofílicas que, en una solución a base de agua, encierran una carga útil unida a sus colas lipídicas hidrofóbicas. Liu probó dos versiones, una que unía las moléculas micelares para encerrar de forma segura la vacuna peptídica y otra, el control, que no lo hacía. A pesar de toda la química sofisticada de las nanopartículas micelares bloqueadas, indujeron una respuesta inmune débil. Liu quedó aplastado.
Irvine, sin embargo, estaba eufórico. Las micelas de control ligeramente unidas produjeron la respuesta inmune más fuerte que jamás había visto. Liu había encontrado una posible solución, pero no la que esperaba.
Mientras Liu trabajaba en nanopartículas micelares, también había estado profundizando en la biología del ganglio linfático. Aprendió que después de extirpar un tumor, los cirujanos usan un pequeño tinte azul para tomar imágenes de los ganglios linfáticos y determinar el alcance de la metástasis. Contrariamente a lo esperado debido al pequeño peso molecular de la molécula de colorante, ésta no desaparece en el torrente sanguíneo después de su administración. En cambio, el tinte se une a la albúmina, la proteína más común en la sangre y los fluidos tisulares, y sigue de manera confiable hasta los ganglios linfáticos.
Los anfífilos del grupo de control de Liu se comportaron de manera similar al tinte de imágenes. Una vez inyectadas en el tejido, las micelas “sueltas” eran descompuestas por la albúmina, que luego transportaba la carga útil del péptido justo donde debía ir.
Tomando el tinte de imagen como modelo, el laboratorio comenzó a desarrollar una vacuna que utilizaba colas de lípidos para unir sus cadenas peptídicas a moléculas de albúmina dirigidas a los ganglios linfáticos.
Una vez ensamblada su vacuna de albúmina, la probaron en modelos de ratón con VIH, melanoma y cáncer de cuello uterino. En el estudio resultante de 2014, observaron que los péptidos modificados para unirse a la albúmina producían una respuesta de células T que era de cinco a 10 veces mayor que la respuesta a los péptidos solos.
En trabajos posteriores, los investigadores del laboratorio de Irvine pudieron generar respuestas inmunes aún mayores. En un estudio, el Irvine Lab combinó una vacuna dirigida contra el cáncer con una terapia con células T con CAR. CAR T se ha utilizado con éxito para tratar cánceres de la sangre como la leucemia, pero no ha funcionado bien para los tumores sólidos, que suprimen las células T en sus inmediaciones. La vacuna y la terapia con células T con CAR juntas aumentaron drásticamente las poblaciones de células T antitumorales y la cantidad de células T que invadieron con éxito el tumor. La combinación dio como resultado la eliminación del 60% de los tumores sólidos en ratones, mientras que la terapia con células T con CAR sola casi no tuvo efecto.
En 2016, Irvine estaba listo para comenzar a traducir la vacuna de experimentos de laboratorio a un tratamiento listo para el paciente, creando una nueva empresa, Elicio.
En Elicio, la vacuna de Irvine ha evolucionado hasta convertirse en una plataforma que combina péptidos unidos a lípidos con un adyuvante inmunológico, sin necesidad de células T CAR. En 2021, la empresa inició un ensayo clínico, AMPLIFY-201, de una vacuna denominada ELI-002, dirigida a cánceres con mutaciones en el gen KRAS, centrándose en el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). La vacuna tiene el potencial de satisfacer una necesidad urgente en el tratamiento del cáncer: el PDAC representa el 90% de los cánceres de páncreas, es muy agresivo y tiene opciones limitadas para un tratamiento eficaz. Las mutaciones de KRAS provocan entre el 90% y el 95% de todos los casos de PDAC, pero existen varias variaciones que deben abordarse individualmente para lograr un tratamiento eficaz. La vacuna contra el cáncer de Elicio tiene el potencial de atacar hasta siete variantes de KRAS a la vez, cubriendo el 88% de los casos de PDAC. Inicialmente, la compañía probó una versión dirigida a dos, y los estudios de fase 1 y 2 de la versión dirigida a los siete mutantes KRAS están en curso.
Los datos publicados el mes pasado en Nature Medicine sobre el ensayo clínico de fase 1 sugieren que podría estar en el horizonte una vacuna terapéutica eficaz contra el cáncer. Las sólidas respuestas observadas en los modelos de ratón del Irvine Lab se han traducido hasta ahora en los 25 pacientes (20 pancreáticos, 5 colorrectales) en el ensayo: el 84% de los pacientes mostró un aumento promedio de 56 veces en el número de células T antitumorales, con una completa eliminación de biomarcadores sanguíneos de tumor residual en un 24%. Los pacientes que tuvieron una fuerte respuesta inmune vieron una reducción del 86% en el riesgo de progresión del cáncer o muerte. La vacuna fue bien tolerada por los pacientes y no se observaron efectos secundarios graves.
En la siguiente fase del ensayo clínico PDAC, Elicio está probando actualmente la formulación de la vacuna que se dirige a siete mutaciones de KRAS. La compañía tiene planes de abordar otros cánceres provocados por KRAS, como el cáncer colorrectal y el de pulmón de células no pequeñas. Peter DeMuth PhD ’13, ex estudiante de posgrado en el Laboratorio de Irvine y ahora director científico de Elicio, atribuye a la cultura de investigación del Instituto Koch el mérito de haber dado forma a la evolución de la vacuna y de la empresa.
