Por Anne Trafton
Detectar el cáncer en sus etapas iniciales podría reducir drásticamente las muertes por cáncer, ya que suele ser más fácil tratarlo cuando se detecta a tiempo. Para lograr este objetivo, investigadores del MIT y Microsoft utilizan inteligencia artificial para diseñar sensores moleculares que permitan la detección temprana.
Los investigadores desarrollaron un modelo de IA para diseñar péptidos (proteínas cortas) que son el objetivo de las enzimas llamadas proteasas, hiperactivas en las células cancerosas. Las nanopartículas recubiertas con estos péptidos pueden actuar como sensores que emiten una señal si las proteasas asociadas con el cáncer están presentes en cualquier parte del cuerpo.
Dependiendo de las proteasas detectadas, los médicos podrían diagnosticar el tipo específico de cáncer presente. Estas señales podrían detectarse mediante una simple prueba de orina que incluso podría realizarse en casa.
Sangeeta Bhatia, profesora John y Dorothy Wilson de Ciencias de la Salud y Tecnología y de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el MIT, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencias (IMES), y Ava Amini (promoción de 2016), investigadora principal de Microsoft Research y exestudiante de posgrado del laboratorio de Bhatia, son las autoras principales del estudio, que se publica hoy en Nature Communications. Carmen Martin-Alonso, doctora (promoción de 2023), científica fundadora de Amplifyer Bio, y Sarah Alamdari, científica aplicada sénior de Microsoft Research, son las autoras principales del artículo.
Amplificando las señales del cáncer
Hace más de una década, el laboratorio de Bhatia ideó la idea de utilizar la actividad de las proteasas como marcador de cáncer en etapa temprana. El genoma humano codifica unas 600 proteasas, enzimas capaces de destruir otras proteínas, incluyendo proteínas estructurales como el colágeno. Suelen ser hiperactivas en las células cancerosas, ya que ayudan a las células a escapar de su ubicación original al destruir las proteínas de la matriz extracelular, que normalmente las mantiene en su lugar.
La idea de los investigadores fue recubrir nanopartículas con péptidos que pudieran ser escindidos por una proteasa específica. Estas partículas podrían entonces ser ingeridas o inhaladas. A medida que viajaban por el cuerpo, si encontraban alguna proteasa relacionada con el cáncer, los péptidos de las partículas se escindirían.
Estos péptidos se secretarían en la orina, donde podrían detectarse mediante una tira de papel similar a una prueba de embarazo. La medición de estas señales revelaría la hiperactividad de las proteasas en el interior del organismo.
Hemos estado desarrollando la idea de que, si se puede crear un sensor con estas proteasas y multiplexarlas, se podrían encontrar indicios de dónde estás proteasas estuvieron activas en enfermedades. Y dado que la escisión de péptidos es un proceso enzimático, puede realmente amplificar una señal, afirma Bhatia.
Los investigadores han utilizado este enfoque para demostrar sensores de diagnóstico para cánceres de pulmón, ovario y colon.
Sin embargo, en dichos estudios, los investigadores emplearon un proceso de ensayo y error para identificar péptidos que serían escindidos por ciertas proteasas. En la mayoría de los casos, los péptidos identificados podían ser escindidos por más de una proteasa, lo que significaba que las señales leídas no podían atribuirse a una enzima específica.
Sin embargo, el uso de matrices “multiplexadas” de muchos péptidos diferentes produjo firmas de sensores distintivas que fueron diagnósticas en modelos animales de muchos tipos diferentes de cáncer, incluso si la identidad precisa de las proteasas responsables de la escisión seguía siendo desconocida.
En su nuevo estudio, los investigadores fueron más allá del proceso tradicional de prueba y error al desarrollar un nuevo sistema de IA, llamado CleaveNet, para diseñar secuencias de péptidos que pudieran ser escindidas de manera eficiente y específica por las proteasas objetivo de interés.
Los usuarios pueden solicitar a CleaveNet criterios de diseño, y CleaveNet generará péptidos candidatos que probablemente cumplan con dichos criterios. De esta manera, CleaveNet permite a los usuarios ajustar la eficiencia y especificidad de los péptidos generados por el modelo, lo que facilita la mejora de la capacidad diagnóstica de los sensores.
Para un péptido que contiene 10 aminoácidos, existen aproximadamente 10 billones de combinaciones posibles. El uso de IA para explorar ese inmenso espacio permite predecir, probar e identificar secuencias útiles mucho más rápido de lo que los humanos podrían encontrarlas, a la vez que reduce considerablemente los costos experimentales.
Predicción de la actividad enzimática
Para crear CleaveNet, los investigadores desarrollaron un modelo de lenguaje proteico para predecir las secuencias de aminoácidos de los péptidos, de forma similar a cómo los modelos de lenguaje de gran tamaño pueden predecir secuencias de texto. Para los datos de entrenamiento, utilizaron datos públicos sobre unos 20.000 péptidos y sus interacciones con diferentes proteasas de una familia conocida como metaloproteinasas de matriz (MMP).
Con estos datos, los investigadores entrenaron un modelo para generar secuencias peptídicas que se predice que serán escindidas por proteasas. Estas secuencias podrían entonces alimentarse a otro modelo que predijo la eficiencia con la que cada péptido sería escindido por cualquier proteasa de interés.
Para demostrar este enfoque, los investigadores se centraron en una proteasa llamada MMP13, que las células cancerosas utilizan para cortar el colágeno y facilitar su metástasis desde sus ubicaciones originales. Activar CleaveNet con MMP13 como diana permitió a los modelos diseñar péptidos que pudieran ser cortados por MMP13 con considerable selectividad y eficiencia. Este perfil de escisión es particularmente útil para aplicaciones diagnósticas y terapéuticas.
Este tipo de selectividad podría ayudar a reducir la cantidad de péptidos diferentes necesarios para diagnosticar un tipo determinado de cáncer, identificar nuevos biomarcadores y brindar información sobre vías biológicas específicas para su estudio y pruebas terapéuticas, dicen los investigadores.
El laboratorio de Bhatia participa actualmente en un proyecto financiado por ARPA-H para crear reporteros para un kit de diagnóstico casero que podría detectar y distinguir entre 30 tipos diferentes de cáncer en etapas tempranas de la enfermedad, basándose en mediciones de la actividad de las proteasas. Estos sensores podrían incluir la detección no solo de la escisión mediada por MMP, sino también de otras enzimas como las serina proteasas y las cisteína proteasas.
Los péptidos diseñados con CleaveNet también podrían incorporarse a terapias contra el cáncer, como los tratamientos con anticuerpos. El uso de un péptido específico para unir un fármaco, como una citocina o una molécula pequeña, a un anticuerpo diana podría permitir que el medicamento se libere solo cuando los péptidos se exponen a las proteasas del entorno tumoral, lo que mejora la eficacia y reduce los efectos secundarios.
Más allá de las aplicaciones directas en diagnóstico y terapia, la combinación de los esfuerzos del trabajo de ARPA-H con este marco de modelado podría permitir la creación de un atlas integral de la actividad de las proteasas que abarque múltiples clases de proteasas y cánceres. Este recurso podría impulsar aún más la investigación en la detección temprana del cáncer, la biología de las proteasas y los modelos de IA para el diseño de péptidos.
