Cada año en los EE. UU., 5000 pacientes reciben un diagnóstico de ELA, una enfermedad neurodegenerativa incurable que probablemente los matará dentro de dos a cinco años. En la búsqueda de una cura para estos pacientes, un equipo de investigadores dirigido por el científico de células madre de la USC Justin Ichida, quien es profesor asociado de biología de células madre y medicina regenerativa de la John Douglas French Alzheimer’s Foundation en la USC, e investigador de New York Stem Cell Foundation-Robertson. Ichida ha identificado dos vías prometedoras para desarrollar nuevos tratamientos para diversas formas de esta enfermedad devastadora, que también se conoce como esclerosis lateral amiotrófica o Lou enfermedad de Gehrig. Sus hallazgos se publican en un par de estudios: el primero aparece en la revista Cell Stem Cell el 2 de febrero y el segundo en la revista Cell el 7 de febrero.
Para enfrentar este desafío, los investigadores recolectaron muestras de piel o sangre de pacientes con ELA tanto familiar como esporádica. Los científicos reprogramaron la piel y las células sanguíneas en neuronas motoras, que son las células nerviosas responsables del movimiento que degenera en la enfermedad. Estas neuronas motoras derivadas de pacientes brindaron la oportunidad de evaluar miles de medicamentos y moléculas similares a medicamentos aprobados por la FDA para encontrar aquellos que podrían ser efectivos contra múltiples formas de ELA.
En el estudio Cell Stem Cell, los coautores Gabriel Linares y Yichen Li (ambos postdoctorados en el Laboratorio Ichida) descubrieron que varios de los fármacos y moléculas similares a los fármacos más eficaces aumentaban la actividad de los andrógenos, el conocido grupo de hormonas sexuales que incluye la testosterona. Sin embargo, debido a que los medicamentos que aumentan los andrógenos podrían tener efectos secundarios indeseables o peligrosos para los pacientes con ELA, los científicos intentaron identificar un cambio genético que pudiera producir resultados similares.
Para lograr esto, aprovecharon una base de datos bioinformática pública conocida como Connectivity Map, desarrollada por el Instituto Broad de Harvard y el MIT. Al analizar esta vasta base de datos de información sobre cómo las drogas afectan el panorama genético que sustenta las enfermedades, los científicos predijeron con precisión que la supresión del gen SYF2 aumentaría la supervivencia de las neuronas motoras derivadas de pacientes con diversas formas de ELA. Además, la supresión de este gen redujo la neurodegeneración, la disfunción motora y otros síntomas en ratones con ELA.
En el segundo estudio publicado en Cell, los coautores Shu-Ting (Michelle) Hung y Linares detallan cómo la inhibición de una proteína, la quinasa PIKFYVE, podría representar otra estrategia eficaz para tratar muchas formas diferentes de ELA.
En una extensa serie de experimentos, los investigadores inhibieron PIKFYVE usando el fármaco apilimod, así como a través de enfoques genéticos y basados en ARN, en moscas de la fruta, lombrices intestinales, ratones y neuronas motoras derivadas de pacientes con diferentes formas de ELA.
Descubrieron que la inhibición de PIKFYVE reducía la neurodegeneración, mejoraba la función motora y alargaba la vida al estimular las neuronas motoras para eliminar proteínas tóxicas a través de un proceso de exocitosis, en el que los sacos unidos a la membrana envuelven y transportan activamente los desechos al exterior de la célula.
Otros coautores de ambos estudios son: Yunsun Eoh, Manuel Santana, Jonathan Chang y Joscany Perez de la USC; y Wen-Hsuan Chang, Stacee Mendonca, Sarah Hong y Samuel V. Alworth de AcuraStem, Inc.
Para el estudio Cell Stem Cell , los coautores también incluyen: Hung, Jasper Rubin-Sigler, Wenxuan Guo, Yi-Hsuan Huang, Nomongo Dorjsuren, Michael Chickering, Hao-Jen Deng, Kieu-Tram Bach y Kamden Gray de la USC; Johnny Yu y Hani Goodarzi de la Universidad de California, San Francisco; Tze-Yuan Cheng, Chi Chou Huang y James Lee de Leica Microsystems; y Jeffrey Rosenfeld de la Universidad de Loma Linda.
Para el estudio de Cell, los coautores adicionales incluyen: Li, Yingxiao Shi, Sarah Perry, Alexander Couto, Jesse Lai, Eric Hendricks, Yaoming Wang, Berislav V. Zlokovic y Dion K. Dickman de la USC; Gopinath Krishnan y Fen-Biao Gao de la Universidad de Massachusetts; Chuol Kueth, Samantha Macklin-Isquierdo y Daniela C. Zarnescu de la Universidad Penn State; y Sarah Duhaime, Claudia Maios y J. Alex Parker de la Université de Montréal.
