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Novedoso sistema de encapsulación microbiana para bacterias terapéuticas

Los investigadores de Columbia Engineering informan que han desarrollado un sistema de “encubrimiento” que oculta temporalmente las bacterias terapéuticas del sistema inmunitario, lo que les permite administrar medicamentos de manera más efectiva a los tumores y matar las células cancerosas en ratones. Al manipular el ADN de los microbios, programaron circuitos genéticos que controlan la superficie de las bacterias, construyendo una “capa” molecular que encapsula a las bacterias.

Para el estudio publicado hoy por Nature Biotechnology, los investigadores se centraron en los polisacáridos capsulares (CAP), polímeros de azúcar que recubren las superficies bacterianas. En la naturaleza, CAP ayuda a muchas bacterias a protegerse de los ataques, incluido el sistema inmunitario.

Para hacer esto, los investigadores diseñaron un nuevo sistema CAP, al que llaman CAP inducible o iCAP. Controlan el sistema iCAP dándole una señal externa, una pequeña molécula llamada IPTG, que permite la alteración programable y dinámica de la superficie celular de E. coli. Debido a que iCAP altera las interacciones bacterianas con los sistemas inmunitarios (como la eliminación de sangre y la fagocitosis) de manera dirigida, el equipo descubrió que podían controlar el tiempo durante el cual las bacterias pueden sobrevivir en la sangre humana ajustando la cantidad de IPTG que le dan al iCAP E. coli _ _ En efecto, crearon un interruptor de “encendido/apagado” que controla cómo responde el sistema inmunitario a sus bacterias terapéuticas.

Si bien el uso de bacterias para la terapia es un enfoque nuevo y alternativo para tratar una amplia gama de cánceres, existen varios desafíos, en particular, su toxicidad. A diferencia de muchos medicamentos tradicionales, estas bacterias están vivas y pueden proliferar dentro del cuerpo. También son detectados por el sistema inmunológico del cuerpo como extraños y peligrosos, lo que provoca una alta respuesta inflamatoria (demasiadas bacterias significan alta toxicidad debido a la sobreinflamación) o rápida eliminación de bacterias (muy pocas bacterias significa que no hay eficacia terapéutica).

Esquemas del sistema de polisacáridos capsulares inducibles (iCAP) para controlar la evasión y eliminación inmunitarias (izquierda). El sistema iCAP mejora la administración sistémica de bacterias al encapsularlas de forma transitoria. Las bacterias que no son CAP (células grises finas) provocan toxicidad al exponer la superficie bacteriana para la detección inmunitaria, y las bacterias que expresan CAP de forma permanente (células negras gruesas) provocan una sobreprotección. El sistema iCAP (células azules) reduce la inflamación inicial mientras elimina eficazmente las bacterias con el tiempo (centro). El sistema iCAP controla la translocación bacteriana entre tumores mediante la activación de un sistema de encapsulación dentro de un tumor que da como resultado la migración de bacterias a tumores no colonizados en diferentes ubicaciones (derecha) (Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Kam Leong y Tal Danino/Columbia Engineering)

La bacteria ideal debería poder evadir el sistema inmunitario al ingresar al cuerpo y llegar al tumor de manera eficiente. Y una vez que están en el tumor, deben eliminarse en otras partes del cuerpo para minimizar la toxicidad. El equipo utilizó modelos de tumores de ratón para demostrar que, a través de iCAP, podían aumentar 10 veces la dosis máxima tolerable de bacterias. Encapsularon la cepa de E. coli para permitirle evadir el sistema inmunitario y llegar al tumor. Debido a que no dieron IPTG en el cuerpo, el iCAP de E. coli perdió su encapsulación con el tiempo y fue más fácil eliminarlo en otras partes del cuerpo, minimizando así la toxicidad.

Para probar la eficacia, los investigadores diseñaron E. coli iCAP para producir una toxina antitumoral y pudieron reducir el crecimiento del tumor en modelos de ratones con cáncer colorrectal y de mama más que en el grupo de control sin el sistema iCAP.

El equipo también demostró una migración bacteriana controlable dentro del cuerpo. Estudios anteriores han demostrado que los niveles bajos de bacterias se filtran de los tumores cuando crecen. Para este nuevo estudio, el equipo de Columbia utilizó iCAP para demostrar que pueden controlar la fuga bacteriana de un tumor, así como su translocación a otros tumores. Inyectaron E. coli iCAP en un tumor, alimentaron a los ratones con agua que contenía IPTG, activaron iCAP dentro de un tumor y vieron que E. coli iCAP se filtraba y migraba a tumores no inyectados.

El grupo está explorando una variedad de áreas de investigación. Hay más de 80 tipos diferentes de CAP que existen solo para E. coli e incluso más para otras especies de bacterias que podrían modificarse utilizando enfoques similares. Además, CAP no es la única molécula que las bacterias tienen en su superficie, y otras moléculas de superficie podrían controlarse de manera similar. Igualmente, mientras que iCAP está controlado por un IPTG proporcionado externamente en este ejemplo, se podrían usar otros sistemas de control, como biosensores, para controlar de forma autónoma las propiedades de la superficie de las bacterias terapéuticas.

El equipo, también afiliado al Herbert Irving Comprehensive Cancer Center and Data Science Institute de Columbia, señala que la traducción clínica es el próximo gran desafío que les gustaría abordar.

Más información: Columbia Engineering

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