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Investigación identifica un nuevo mecanismo regulador de la saciedad y un objetivo terapéutico para la obesidad

Un equipo de investigación dirigido por la Universidad Bautista de Hong Kong (HKBU) descubrió que una enzima proteolítica llamada metaloproteinasa de matriz tipo 1 de membrana (MT1-MMP) desempeña un papel importante en el mecanismo regulador de la saciedad, y podría servir como una prometedora diana farmacológica potencial para el tratamiento de la obesidad.

Los hallazgos de la investigación se publicaron en la revista científica de renombre internacional Nature Metabolism. El estudio también se ha presentado como un punto destacado de la investigación en varias revistas de alto impacto, incluidas Nature Reviews Endocrinology, Nature Metabolism y Science Signaling .

Tener sobrepeso, especialmente en la medida de la obesidad, expone a las personas a un mayor riesgo de enfermedades potencialmente mortales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y el cáncer. Según la Encuesta de Salud de la Población realizada en 2014/15 por el Departamento de Salud, alrededor del 30% de las personas en Hong Kong de 15 a 84 años eran obesas y otro 20% tenía sobrepeso.

La forma más eficaz de combatir la obesidad es reducir el consumo de alimentos, pero las personas obesas suelen tener dificultades para regular sus hábitos alimentarios, ya que pierden la sensación de saciedad. Identificar un factor que controle específicamente el peso corporal e investigar cómo regula nuestra sensación de saciedad es crucial para el desarrollo de enfoques terapéuticos para la obesidad.

Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Xavier Wong Hoi-leong, Profesor Asistente de la División de Enseñanza e Investigación de la Escuela de Medicina China (SCM), y el Profesor Bian Zhaoxiang, Director de la División Clínica de SCM y Tsang Shiu Tim Endowed Chair of Chinese. Los estudios clínicos de medicina en HKBU identificaron una enzima proteolítica llamada MT1-MMP que regula el mecanismo de emisión de señales de saciedad en el cerebro humano.

El factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15) es una hormona que envía señales de saciedad al unirse con el receptor de la neurona en el rombencéfalo llamado receptor tipo α de la familia GDNF (GFRAL). Por lo tanto, la mediación de GFRAL puede afectar la capacidad de GDF15 para enviar señales de saciedad y, por lo tanto, ayudar a regular la ingesta de alimentos. A partir de este punto de partida, el equipo de investigación realizó una serie de experimentos para investigar los efectos de mediación de MT1-MMP en GFRAL.

El equipo de investigación generó un modelo de ratón obeso al alimentar con una dieta rica en grasas a un grupo de ratones transgénicos con un agotamiento de MT1-MMP en sus neuronas de saciedad, así como a un grupo de control de ratones comunes. Después de 16 semanas, los ratones con MT1-MMP agotado comieron un 10 % menos de comida, ganaron un 50 % menos de peso y exhibieron niveles reducidos de glucosa e insulina plasmática en comparación con el grupo de control. Los resultados muestran que el agotamiento de MT1-MMP protege a los ratones de la obesidad inducida por una dieta rica en grasas.

Tras el análisis con Western blot, una técnica analítica ampliamente utilizada que puede detectar proteínas específicas, el equipo de investigación también descubrió que los ratones obesos mostraban una mayor actividad de MT1-MMP en el Área Postrema y el Núcleo del Tracto Solitario, las regiones del cerebro involucradas en Regulación del apetito y del peso. El hallazgo sugiere que el aumento de la actividad de MT1-MMP en el cerebro de ratones obesos podría ser un factor de riesgo que provoque un aumento de peso sostenido.

Para comprender el mecanismo por el cual MT1-MMP suprime la señalización de saciedad de GDF15, el equipo de investigación realizó una serie de experimentos de biología molecular con modelos animales y cultivos celulares. Los resultados muestran que en las células con MT1-MMP activo, se observó una reducción significativa de la señalización de GFRAL y, por lo tanto, de GDF15. Podría explicarse porque MT1-MMP recorta GFRAL de la superficie de las neuronas cerebrales, lo que impide que GDF15 se una a GFRAL y, por lo tanto, reduce la cantidad de señales de saciedad. Esto a su vez evita que las neuronas transmitan las señales de saciedad enviadas por GDF15.

Los investigadores también exploraron el potencial terapéutico de dirigirse a MT1-MMP para el control de la obesidad, en particular a través de la inhibición farmacológica de su actividad in vivo. Con la aplicación de un anticuerpo neutralizante específico que inhibe MT1-MMP, se observaron mejoras significativas en los parámetros metabólicos, incluida la ingesta de alimentos, la tolerancia a la glucosa y el peso corporal en ratones obesos. Los resultados sugieren que MT1-MMP es un objetivo terapéutico potencial que podría usarse en el desarrollo de tratamientos farmacológicos innovadores para la obesidad.

Además de investigadores de HKBU, el equipo de investigación incluyó científicos de la Universidad de Hong Kong, la Universidad China de Hong Kong, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston y la Universidad de Helsinki.

Más información: Universidad Bautista de Hong Kong – HKBU

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