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La terapia con fagos trata al paciente con una infección bacteriana resistente a los medicamentos

La paciente, una niña de 15 años, había acudido al Great Ormond Street Hospital de Londres para un trasplante de doble pulmón. Era el verano de 2017, y sus pulmones luchaban por alcanzar incluso un tercio de su función normal. Tenía fibrosis quística, una enfermedad genética que obstruye los pulmones con moco y plaga a los pacientes con infecciones persistentes. Durante ocho años, había estado tomando antibióticos para controlar dos cepas bacterianas persistentes.

Semanas después del trasplante, los médicos notaron enrojecimiento en el sitio de la herida quirúrgica y signos de infección en el hígado. Luego, vieron nódulos (bolsas de bacterias que empujaban hacia arriba a través de la piel) en sus brazos, piernas y glúteos. La infección de la niña se había extendido y los antibióticos tradicionales ya no funcionaban.

Ahora, un nuevo tratamiento personalizado es ayudar a la niña a sanar. El tratamiento se basa en bacteriófagos genéticamente modificados, virus que pueden infectar y matar las bacterias. Durante los siguientes seis meses, casi todos los nódulos cutáneos de la niña desaparecieron, su herida quirúrgica comenzó a cerrarse y su función hepática mejoró, informan los científicos el día de hoy, en la revista Nature Medicine.

Según Graham Hatfull, profesor del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad de Pittsburgh; este trabajo es el primero en demostrar el uso seguro y eficaz de bacteriófagos diseñados en un paciente humano. Dicho tratamiento podría ofrecer un enfoque personalizado para contrarrestar las bacterias resistentes a los medicamentos. Incluso podría potencialmente usarse más ampliamente para controlar enfermedades como la tuberculosis.

En octubre de 2017, Hatfull recibió el correo electrónico que estableció a su equipo en una búsqueda de bacteriófagos de un mes de duración.

Un colega en el hospital de Londres presentó el caso: dos pacientes, ambos adolescentes. Ambos tenían fibrosis quística y habían recibido trasplantes de doble pulmón para ayudar a restaurar la función pulmonar. Ambos habían sido infectados crónicamente con cepas de Mycobacterium, parientes de la bacteria que causa la tuberculosis.

Pero tal vez algo más podría ayudar. Hatfull, un genetista molecular, había pasado más de tres décadas acumulando una colosal colección de bacteriófagos, o fagos, del medio ambiente. El colega de Hatfull preguntó si alguno de estos fagos podría atacar las cepas de los pacientes.

Fue una idea fantasiosa, dice Hatfull, y estaba intrigado. Su colección de fagos, la más grande del mundo, residía en aproximadamente 15,000 frascos y llenaba los estantes de dos congeladores de seis pies de altura en su laboratorio. Habían sido recolectados en miles de lugares diferentes en todo el mundo, y en gran parte por estudiantes.

Hatfull dirige un programa de HHMI llamado SEA-PHAGES que ofrece a los estudiantes de primer año de la universidad y de segundo año la oportunidad de cazar fagos. En 2018, casi 120 universidades y colegios y 4,500 estudiantes en todo el país participaron en el programa, que involucró a más de 20,000 estudiantes en la última década.

Hay más de un no billón (eso es un billón de veces el cuatrillón) de fagos en la tierra, el agua y el aire. Después de probar muestras para encontrar un fago, los estudiantes lo estudian. Verán cómo se ve bajo un microscopio electrónico, secuenciarán su genoma, probarán qué tan bien infecta y mata a las bacterias, y averiguarán dónde encaja en el árbol genealógico del fago.

La idea de la terapia con fagos ha existido durante casi un siglo. Pero hasta hace poco, no había mucha información sobre la seguridad y la eficacia del tratamiento. En 2017, los médicos de San Diego, California, utilizaron con éxito fagos para tratar a un paciente con una bacteria resistente a múltiples fármacos.

Menos de un mes después de que se enteró de los dos pacientes infectados en Londres, recibió muestras de sus cepas bacterianas. Su equipo buscó en su colección los fagos que podrían atacar a las bacterias.

Probaron fagos individuales que se sabe que infectan a parientes bacterianos de las cepas de los pacientes, mezclaron miles de otros fagos y probaron el lote. Estaban buscando algo que pudiera eliminar la película blanquecina de bacterias que crecen en platos de plástico en el laboratorio. Si un fago pudiera hacer eso, razonó el equipo, podría combatir las infecciones de los pacientes.

A fines de enero, el equipo encontró un ganador, un fago que podría afectar la tensión que infectó a uno de los adolescentes. Pero llegaron demasiado tarde, el paciente había muerto ese mismo mes.

Sin embargo, el equipo tenía algunas pistas para el segundo paciente: tres fagos, llamados Muddy, ZoeJ y BPs. Muddy podía infectar y matar las bacterias de la niña, pero ZoeJ y BP no eran tan eficientes. Así que Hatfull y sus colegas modificaron los genomas de los dos fagos para convertirlos en asesinos de bacterias. Eliminaron un gen que permite que los fagos se reproduzcan sin causar daño dentro de una célula bacteriana. Sin el gen, los fagos se reproducen y estallan desde la célula, destruyéndolo. Luego combinaron el trío en un cóctel de fagos, lo purificaron y lo probaron para garantizar su seguridad.

En junio de 2018, los médicos administraron el cóctel al paciente por vía intravenosa dos veces al día con mil millones de partículas de fago en cada dosis. Después de seis semanas, una exploración del hígado reveló que la infección había desaparecido esencialmente. Hoy solo quedan uno o dos nódulos cutáneos de la niña. Hatfull tiene grandes esperanzas: las bacterias no han mostrado ningún signo de desarrollo de resistencia a los fagos, y su equipo ha preparado un cuarto fago para agregar a la mezcla.

Encontrar los fagos adecuados para cada paciente es un gran desafío, pero algún día, los científicos podrán elaborar un cóctel de fagos que funcione más ampliamente para tratar enfermedades, como las infecciones por Pseudomonas que amenazan a los pacientes con quemaduras.

Más información: Instituto Médico Howard Hughes

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